พญ.วรรษมน จันทรเบญจกุล

ในอดีต การรักษาวัณโรคดื้อยามีความจำเป็นต้องใช้ยาฉีดกลุ่ม aminoglycosides เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพในการรักษา อย่างไรก็ตามพบภาวะแทรกซ้อนโดยเฉพาะการสูญเสียการได้ยิน และผู้ป่วยบางรายไม่สามารถทนต่อการใช้ยาฉีดได้ รวมทั้งมีความลำบากในการบริหารยา จึงมีการพัฒนายาต้านวัณโรคใหม่ที่มีประสิทธิภาพเพิ่มมากขึ้น ในช่วง 3-5 ปีที่ผ่านมามีการศึกษาสูตรยาต้านวัณโรคดื้อยาที่ใช้ยาต้านวัณโรคตัวใหม่ ได้แก่ bedaquiline, delamanid และ pretomanid รวมกับยาต้านวัณโรคเดิม ทำให้สามารถเปลี่ยนสูตรยาต้านวัณโรคดื้อยาเป็นยาชนิดรับประทานทั้งหมด

ในปี พ.ศ. 2562 องค์การอนามัยโลกได้ออกคำแนะนำในการรักษาวัณโรคที่ดื้อยา rifampicin ซึ่งหมายรวมถึงวัณโรคดื้อยา rifampicin ชนิดเดียว (mono-R resistance tuberculosis, RR-TB) และวัณโรคดื้อยาหลายขนาน (Multidrug resistance tuberculosis, MDR-TB) ทั้งในผู้ป่วยเด็กและผู้ใหญ่ แบ่งเป็นสูตรยาระยะยาวและสูตรยาระยะสั้น¹ ต่อมาในเดือนธันวาคม พ.ศ. 2562 ได้ออกคำแนะนำแบบสั้น² และในวันที่ 15 มิถุนายน พ.ศ. 2563 ได้ออกแนวทางการรักษาวัณโรคดื้อยาชนิด MDR/RR-TB เพิ่มเติม^3,4 ซึ่งให้คำแนะนำเป็นสูตรยาต้านวัณโรคชนิดยารับประทานทั้งหมดทั้งในสูตรยาระยะสั้นและสูตรยาระยะยาว (ตารางที่ 1) โดยสิ่งที่สำคัญที่ต้องดำเนินการคือ การตรวจความไวของยาต่อเชื้อ (drug susceptibility test, DST) เพื่อให้เริ่มยาได้อย่างเหมาะสม ซึ่งสามารถใช้วิธีทางอณูชีวโมเลกุล (rapid molecular DST) ทั้ง Xpert MTB/RIF สำหรับตรวจการดื้อยา rifampicin และ Line probe assay (LPA) สำหรับตรวจการดื้อยา rifampicin, isoniazid, fluoroquinolones และ second-line injectable agents นอกจากนั้นควรมีการส่งเพาะเชื้อเพื่อตรวจความไวของยาต่อเชื้อ (phenotypic DST) ซึ่งปัจจุบันมีค่าความเข้มข้น (critical concentration) สำหรับการตรวจความไวของยา fluoroquinolones, bedaquiline, linezolid, clofazimine และ delamanid แล้ว รวมทั้งต้องมีการติดตามผลข้างเคียงอย่างเหมาะสมในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษา (active TB drug-safety monitoring and management, aDSM)

ตัวย่อของยาต้านวัณโรคในบทความนี้

isoniazid (H), high dose isoniazid (Hh), rifampicin (R), pyrazinamide (Z), ethambutol (E), levofloxain (Lfx), moxifloxacin (Mfx), bedaquiline (Bdq), linezolid (Lzd), clofazimine (Cfz), cycloserine (Cs), terizidone (Trd), delamanid (Dlm), imipenem-cilastatin (Imp-Cln), meropenem (Mpm), ethionamide (Eto), prothionamide (Pto), p-aminosalicylic acid (PAS), amikacin (Am), pretomanid (Pa)

ตารางที่ 1 สูตรยาต้านวัณโรคในการรักษาวัณโรคดื้อยาตามคำแนะนำขององค์การอนามัยโลก พ.ศ. 2563^3,4

สูตรยา	รายละเอียดของสูตรยา
Shorter all-oral bedaquiline-containing regimen for MDR/RR-TB	4-6Bdq(6m)-(Lfx/Mfx)-Cfz-Z-E-Hh-(Eto/Pto)/ 5(Lfx/Mfx)-Cfz-Z-E
Shorter all-oral bedaquiline-containing regimen for MDR/RR-TB with quinolone resistance	6-9 Bdq-Pa-Lzd
Longer all-oral regimen for MDR/RR-TB	18 Bdq(6)-(Lfx/Mfx)-Lzd- (Cfz/Cs)

Shorter all-oral bedaquiline-containing regimen for MDR/RR-TB^3,4

เดิมสูตรยาระยะสั้นสำหรับวัณโรคดื้อยาชนิด MDR/RR-TB ต้องมีการฉีดยากลุ่ม aminoglycoside ร่วมด้วยอย่างน้อย 4-6 เดือน แต่ล่าสุดองค์การอนามัยโลกได้ออกคำแนะนำว่าสามารถใช้ยา Bdq แทนยาฉีดได้ ทำให้มีสูตรยาระยะสั้นชนิดรับประทานทั้งหมด โดยพิจารณาให้ยาสูตรนี้ได้ในผู้ป่วยวัณโรคดื้อยาชนิด MDR/RR-TB ที่เข้าเกณฑ์ดังนี้

1. ไม่ดื้อต่อยา fluoroquinolones (ผลจากการตรวจ LPA หรือวิธีอื่นๆ)

2. ไม่ดื้อยาต่อยาต้านวัณโรคอื่นในสูตร shorter regimen ยกเว้นยา isoniazid (ผลดื้อยา isoniazid ต้องไม่พบทั้งยีน inhA และ katG พร้อมกัน เนื่องจากจะบ่งชี้ว่าเป็นการดื้อยา isoniazid แบบ high level resistance และจะไม่สามารถใช้ยากลุ่ม thionamides ได้ จึงไม่สามารถใช้สูตรยาระยะสั้นได้เช่นเดียวกัน)

3. ไม่เคยใช้ยาสูตร second-line นานเกิน 1 เดือน (ยกเว้นมีผลความไวของเชื้อต่อยายืนยัน)

4. ไม่เป็นวัณโรคปอดชนิดรุนแรงหรือวัณโรคนอกปอดชนิดรุนแรง

o ผู้ใหญ่ วัณโรคปอดชนิดรุนแรงคือ ภาพรังสีปอดพบ bilateral cavitary diseases หรือ extensive parenchymal damage และวัณโรคนอกปอดชนิดรุนแรงคือ วัณโรคชนิดแพร่กระจาย (miliary TB) และวัณโรคในระบบประสาท

o เด็กอายุน้อยกว่า 15 ปี วัณโรคปอดชนิดรุนแรงคือ ภาพรังสีปอดพบ cavities หรือพบร่องรอยโรคในปอดทั้ง 2 ข้าง และวัณโรคนอกปอดชนิดรุนแรงคือวัณโรคนอกปอดทุกชนิด ยกเว้นวัณโรคต่อมน้ำเหลือง หรือวัณโรคต่อมน้ำเหลืองขั้วปอดที่ไม่กดอวัยวะข้างเคียง

5. ไม่ตั้งครรภ์

6. หากเป็นเด็กต้องอายุมากกว่า 6 ปี (อย่างไรก็ตามขณะนี้ US-FDA ได้อนุญาติให้ใช้ยา Bdq ได้ในเด็กอายุมากกว่า 5 ปีขึ้นไปแล้ว)

สูตรยาระยะสั้นแบบรับประทาน คือ 4-6Bdq_(6m)-(Lfx/Mfx)-Cfz-Z-E-Hh-(Eto/Pto)/ 5(Lfx/Mfx)-Cfz-Z-E ในช่วงระยะเข้มข้นหากผู้ป่วยตรวจเสมหะยังพบเชื้อหรือเพาะเชื้อขึ้นที่เดือนที่ 4 ให้ยืดระยะเข้มข้นจนครบ 6 เดือน และระยะต่อเนื่องยังคงเป็น 5 เดือนเช่นเดิม การรับประทานยาให้รับประทานยาวันละครั้ง ยกเว้น Bdq ในช่วง 2 สัปดาห์แรกให้รับประทานทุกวัน และในช่วง 22 สัปดาห์หลังจากนั้นรับประทาน 3 ครั้งต่อสัปดาห์

สูตรยานี้สามารถให้ได้ในผู้ป่วยติดเชื้อเอชไอวี อย่างไรก็ตามต้องระวังปฏิกิริยาระหว่างยาต้านเอชไอวีและยาต้านวัณโรค และผลข้างเคียงของยา โดยเฉพาะยา Bdq เช่น การให้ยา efavirenz คู่กับ Bdq จะไปลดระดับยา Bdq การให้ยา ritonavir คู่กับ Bdq จะเพิ่มความเสี่ยงของผลข้างเคียงจาก Bdq ได้มากขึ้น จึงแนะนำให้หลีกเลี่ยงการใช้ร่วมกันหรือใช้ด้วยความระมัดระวัง ในผู้ป่วยที่ไม่สามารถใช้ยาสูตรระยะสั้นนี้ได้ แนะนำให้ใช้สูตรยาระยะยาวชนิดรับประทานแทน

สำหรับประเทศไทย สามารถของรับการสนับสนุนยาเพื่อรักษาวัณโรคดื้อยาแบบสูตรระยะสั้นได้จากกองวัณโรค กรมควบคุมโรค กระทรวงสาธารณสุข หากเข้าเกณฑ์ขององค์การอนามัยโลกและไม่มีข้อพึงระวังในการใช้ยาในสูตรนั้นคือ QTcF interval > 450 msec ในผู้ชาย และ > 470 msec ในผู้หญิง  ค่าเอนไซม์การทำงานของตับ (AST, ALT) มากกว่า 5 เท่าของค่าตัวบนของค่าปกติ และค่าการทำงานของไตต่ำ (Creatinine clearance < 30 ml/min จากการคำนวณด้วย Cockcroft-Gault equation)⁵

Shorter all-oral Bedaquiline-containing regimen for MDR/RR-TB with quinolone resistance^3,4

สำหรับวัณโรคดื้อยา MDR/RR-TB ที่พบการดื้อยา quinolone ร่วมด้วยนั้น มีคำแนะนำให้ใช้ยาสูตร 6-9 Bdq-Pa-Lzd ในลักษณะเป็น operational research conditions ซึ่งมีเกณฑ์การเข้าร่วมดังนี้

1. วินิจฉัยวัณโรคปอดโดยตรวจพบเชื้อ และมีผลทางห้องปฏิบัติการยืนยันว่าดื้อยา rifampicin และ fluoroquinolones โดยจะดื้อหรือไม่ดื้อต่อยาฉีดก็ได้

2. อายุ 14 ปีขึ้นไป และน้ำหนัก 35 กิโลกรัมขึ้นไป

3. ยินยอมเข้าร่วมโครงการ และติดตามอาการตามแผนที่วางไว้

4. ไม่ตั้งครรภ์และให้นมบุตร และยินยอมใช้ยาคุมกำเนิดระหว่างการรักษา

5. ไม่แพ้ยาในสูตร

6. ไม่ดื้อต่อยาในสูตรจากผลความไวของเชื้อต่อยาเท่าที่มี

7. ต้องไม่เคยได้รับยา Bdq และ Lzd เกิน 2 สัปดาห์ และ

8. ต้องไม่มีวัณโรคนอกปอดร่วมด้วย และมีข้อพึงระวังในผู้ที่ต้องใช้ยาที่มีอันตรกิริยาหรือผลข้างเคียงเช่นเดียวกันกับสูตรยา เช่น ยากลุ่ม inducer CYP450 enzymes, inhibitors CYP450 enzymes ยาที่มีผล QTc prolongation และยาที่เพิ่มระดับ serotonin ผู้ที่มีปัญหาหัวใจเต้นผิดจังหวะ ผู้ที่มีปัญหาซีด เกล็ดเลือดต่ำ และเม็ดเลือดขาวต่ำ ผู้ที่มีปัญหาตับวาย ไตวาย และปลายประสาทอักเสบ

Longer all-oral regimen for MDR/RR-TB^3,4

สูตรยาระยะยาวชนิดรับประทานทั้งหมดที่แนะนำคือ (Longer all-oral regimen) คือ 18 Bdq(6)-(Lfx/Mfx)-Lzd- (Cfz/Cs) โดยแนะนำใช้ยา Bdq อย่างน้อย 6 เดือน แล้วลดเหลือยา 3 ชนิดหลังจากนั้น อย่างไรก็ตามให้ปรับตามความไวของเชื้อต่อยา และผลข้างเคียงจากยาต้านวัณโรคที่เกิดขึ้น โดยต้องมียาอย่างน้อย 4 ชนิดที่ไวต่อเชื้อในระยะแรก โดยหากไม่สามารถให้ยาสูตรข้างต้นได้ สามารถเลือกยาอื่นๆ ตามลำดับ ได้แก่ E, Dlm, Z, Imp-Cln/Mpm, Am/S, Eto/Pto และ PAS เพิ่มไปในสูตรยาให้ครบอย่างน้อย 4 ตัวที่ไวต่อยา อาจพิจารณาเลือกยามากกว่า 4 ชนิดในช่วงแรกในกรณีที่มีโอกาสจะต้องหยุดยามากกว่า 2 ตัวก่อนจบการรักษาเนื่องจากผลข้างเคียงของยา ไม่สามารถตรวจความไวต่อยาในสูตรที่มีโอกาสดื้อยาได้ และกรณีไม่สามารถเลือกยาสูตรแนะนำได้ครบ 4 ตัว โดยถ้าเป็นการดื้อยาแบบ RR-TB สามารถใช้ isoniazid ขนาดสูงได้หากตรวจไม่พบการดื้อยาโดยเฉพาะในผู้ป่วยเด็ก

คำแนะนำเพิ่มเติมในแนวทางของเดือนมิถุนายน พ.ศ. 2563 พบว่าการใช้ยา Bdq นานเกิน 6 เดือน มีความปลอดภัย แต่ต้องมีการติดตามผลข้างเคียงอย่างใกล้ชิด อย่างไรก็ตามยังถือว่าเป็น “off-label use” เนื่องจากข้อมูลข้อดีของการใช้ยาหลัง 6 เดือนยังไม่ชัดเจน แม้ว่าข้อมูลการใช้ยา Bdq คู่กับ Dlm ยังจำกัด แต่สามารถใช้ได้ในผู้ป่วยที่ไม่สามารถใช้สูตรยาอื่นๆ โดยต้องติดตามคลื่นไฟฟ้าหัวใจและอิเล็กโทรไลต์อย่างใกล้ชิด อย่างไรก็ตามข้อมูลด้านประสิทธิภาพยังจำกัด

ยาวัณโรคตัวใหม่ที่ใช้ในการรักษาวัณโรคดื้อยาที่น่าสนใจ (ตารางที่ 2)

ตารางที่ 2 ยาวัณโรคตัวใหม่ที่ใช้ในการรักษาวัณโรคดื้อยา

ชื่อยา	bedaquiline	delamanid	pretomanid
อายุและน้ำหนักที่สามารถใช้ได้	> 5 ปี และ น้ำหนัก > 15 กก.	> 2 ปี	> 13 ปี และ น้ำหนัก > 35 กก.
ชนิดของยา	100 มก./เม็ด 20 มก./เม็ดละลายน้ำ	50 มก./เม็ด 25 มก./เม็ดละลายน้ำ	200 มก./เม็ด
ผลข้างเคียงที่สำคัญ	QTc prolongation	QTc prolongation	ตับอักเสบ กดไขกระดูกและปลายประสาทอักเสบ

bedaquiline (Bdq) เป็นยาตัวแรกในกลุ่ม diarylquinoline ออกฤทธิ์แบบ bactericidal ต่อเชื้อ Mycobacterium tuberculosis โดยยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ adenosine triphosphate (ATP) synthase ยา Bdq ถูกดูดซึมได้ดีจากทางเดินอาหาร โดยเฉพาะเมื่อรับประทานพร้อมอาหาร ยาจับกับโปรตีนร้อยละ 99.9 และถูกเมตาบอไลท์โดย cytochrome P450 3A4 เปลี่ยนเป็น active M2 metabolite ดังนั้นจึงต้องระวังการเกิดอันตรกิริยาระหว่างยา (ตารางที่ 3) โดยมีค่าครึ่งชีวิตส่วนปลาย ประมาณ 160 วัน ผลข้างเคียงที่สำคัญคือ QTc prolongation โดยทั่วไประยะเวลา QTc จะเพิ่ม 15-20 มิลลิวินาที แต่ไม่มีรายงานว่าทำให้เกิดอาการทางโรคหัวใจที่สำคัญ และพบว่า QTc มากกว่า 500 มิลลิวินาที ร้อยละ 3.2^6,7

ยา Bdq สามารถใช้ในเด็กอายุมากกว่า 6 ปี (อย่างไรก็ตามขณะนี้ US-FDA ได้อนุญาติให้ใช้ยา Bdq ได้ในเด็กอายุมากกว่า 5 ปีขึ้นไปแล้ว) และน้ำหนัก 15 กก.ขึ้นไป โดยมียา 2 ชนิดคือ 100 มก./เม็ด และ 20 มก./เม็ดละลายน้ำ ซึ่งขนาดของยาเม็ดและยาเม็ดละลายน้ำในเด็กไม่เท่ากัน ไม่สามารถเทียบกันแบบมิลลิกรัมได้⁸

ตารางที่ 3 อันตรกิริยาระหว่างยา bedaquiline และยาอื่นๆ

อันตรกิริยาระหว่างยา	ตัวอย่างยา	ข้อแนะนำ
Strong/moderate inducers of cytochrome P450 ทำให้ระดับยา Bdq ในเลือดลดลง	efavirenz rifamycins (rifampicin, rifapentine, rifabutin), phenytoin, carbamazepine, phenobarbital	หากผู้ป่วยใช้ยา efavirenz อยู่แนะนำให้เปลี่ยนเป็น nevirapine หรือยากลุ่ม integrase แทน ระหว่างการใช้ยา Bdq
Strong/moderate inhibitors of cytochrome P450 ทำให้ระดับยา Bdq ในเลือดเพิ่มขึ้น	ritonavir-boosted protease inhibitor (PIs) oral azole (itraconazole, posaconazole, fluconazole, voriconazole) macrolide ยกเว้น azithromycin (clarithromycin, erythromycin)	แนะนำให้ใช้ยากลุ่ม integrase แทนยา PIs หากมีความจำเป็นต้องใช้ PIs ต้องตรวจคลื่นไฟฟ้าหัวใจทุก 2 สัปดาห์ในช่วง 8 สัปดาห์แรก แม้ว่า azithromycin จะไม่ยับยั้ง CYP isoenzymes แต่ทำให้ QT prolongation จึงต้องหลีกเลี่ยงการใช้ยา azithromycin ร่วมกับ Bdq
Possible interaction: medicines metabolized by CYP3A4 อาจทำให้ระดับยา Bdq ให้เลือดเพิ่มขึ้น	elvitegravir cobicistat emtricitabine tenofovir alafenamide	แม้ว่าจะไม่มีการศึกษาผลของยาเหล่านี้ชัดเจน แต่ควรหลีกเลี่ยงการใช้ยานี้ติดต่อกันเกิน 14 วัน เนื่องจากอาจจะเพิ่มความเสี่ยงเรื่องผลข้างเคียงของยา

Delamanid (Dlm) เป็นยาในกลุ่ม nitroimidazole ออกฤทธิ์โดยยับยั้งการสร้างผนังเซลล์ (inhibit synthesis of ketomycolate) ถูกดูดซึมได้ดีจากทางเดินอาหาร โดยเฉพาะเมื่อรับประทานพร้อมอาหาร และเปลี่ยนเป็น DM-6705 ค่าครึ่งชีวิตของยาตั้งต้น (parent drug half-life) 38 ชั่วโมง ส่วนค่าครึ่งชีวิตส่วนปลาย (terminal half-life) ของ DM-6705 คือ 121-322 ชั่วโมง ไม่พบอันตรกิริยาระหว่างยาจากการให้ยา Dlm ร่วมกับยา efavirenz, lopinavir/ritonavir และ tenofovir ผลข้างเคียงที่สำคัญคือ QTc prolongation มากกว่า 500 มิลลิวินาที พบร้อยละ 2.3^6,7

ยา Dlm สามารถใช้ในเด็กอายุมากกว่า 2 ปี โดยมียา 2 ชนิดคือ 50 มก./เม็ด และ 25 มก./เม็ดละลายน้ำ โดยในเด็กเล็กแนะนำให้ใช้แบบยาเม็ดละลายน้ำ เนื่องจากหากนำยาเม็ดขนาด 50 มก. มาหัก บด แล้วละลายน้ำ อาจทำให้ bioavailability ไม่เพียงพอ

Pretomanid (Pa) เป็นยาในกลุ่ม nitroimidazole (เช่นเดียวกับ Dlm) ออกฤทธิ์โดยยับยั้งการสร้างผนังเซลล์ในเชื้อที่กำลังแบ่งตัว และยังสามารถสร้าง toxic reactive nitrogen species เพื่อกำจัดเชื้อที่ไม่ได้แบ่งตัว ยาได้รับการขึ้นทะเบียนโดย FDA ในปี พ.ศ. 2562 ภายใต้โครงการ Limited population pathway for antibacterial and antifungal drugs (LPAD pathway) โดยได้รับการอนุมัติให้เป็นยาที่ใช้ร่วมกับยา Bdq และ Lzd ในการรักษาวัณโรคดื้อยาหลายขนานชนิดรุนแรงหรือวัณโรคดื้อยาหลายขนานที่ไม่ตอบสนองต่อดื้อยา ผลข้างเคียงที่สำคัญของยาสูตรนี้ คือ ตับอักเสบ การกดไขกระดูกและปลายประสาทอักเสบ^6,7

ยา Pa สามารถใช้ในเด็กอายุมากกว่า 13 ปี และน้ำหนัก 35 กก.ขึ้นไป รูปแบบยามีชนิด 200 มก./เม็ด

คำถาม CME

1. ตามคำแนะนำขององค์การอนามัยโลก พ.ศ. 2563 สูตรยาใดเป็นสูตรยาแนะนำสำหรับรักษาวัณโรคดื้อยาชนิด MDR/RR-TB แบบสูตรยาระยะสั้น
a. 4-6Bdq_(6m)-Lfx-Cfz-Z-E-Hh-Eto/ 5Lfx-Cfz-Z-E
b. 4-6Am-Mfx-Cfz-Z-E-Hh-Pto/ 5Mfx-Cfz-Z-E
c. 4-6 Bdq_(6m)-Mfx-Lzd-Z-E-Hh-Eto / 5Mfx-Lzd-Z-E
d. 4-6 Bdq_(6m)-Lfx-Dlm-Z-E-Hh-Eto / 5Lfx-Dlm-Z-E

2. ผู้ป่วยคนใดสามารถใช้สูตรยารักษาวัณโรคดื้อยา MDR/RR-TBแบบระยะสั้นได้
a. ตั้งครรภ์
b. วัณโรคระบบประสาท
c. ติดเชื้อเอชไอวี
d. ดื้อยา isoniazid แบบที่พบยีน katG และ inhA

3. ข้อใดเป็นผลข้างเคียงของ bedaquiline และ delamanid ที่สำคัญ
a. คลื่นไส้อาเจียน
b. ปลายประสาทอักเสบ
c. คลื่นไฟฟ้าผิดปกติ
d. ซีด

4.ยาต้านเอชไอวีใดสามารถให้พร้อมกับยา bedaquiline ได้
a. efavirenz
b. elvitegravir/cobicistat
c. dolutegravir
d. emtricitabine

เอกสารอ้างอิง

1. World Health Organization. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment. Geneva: World Health Organization; 2019.

2. Rapid communication: key changes to treatment of drug-resistant tuberculosis. Geneva: World Health Organization; 2019 (WHO/CDS/TB/2019.26). Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

3. WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 4: treatment - drug-resistant tuberculosis treatment. Geneva: World Health Organization; 2020. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

4. WHO operational handbook on tuberculosis. Module 4: treatment - drug-resistant tuberculosis treatment. Geneva: World Health Organization; 2020.

5. กองวัณโรค กรมควบคุมโรค กระทรวงสาธารณสุข. Shorter regimen for MDR/RR-TB treatment in Thailand. Available from: https://www.tbthailand.org/download/Manual/200313%20Shorter%20regimen_2020%20(Draft)%20version%20IX.pdf [Access Date 21 June 2020]

6. Ignatius EH, Dooley KE. New drugs for the treatment of tuberculosis. Clin Chest Med. 2019;40:811-27.

7. Pontali E, Sotgiu G, Tiberi S, et al. Cardiac safety of bedaquiline: a systematic and critical analysis of the evidence. Eur Respir J. 2017;50:1701462.

8. Svensson EM, Yngman G, Denti P, McIlleron H, Kjellsson MC, Karlsson MO. Evidence-based design of fixed-dose combinations: principles and application to pediatric anti-tuberculosis therapy. Clin Pharmacokinet. 2018;57:591-9.